全校师生：

公司定于2019年5月11日举办研究生灵犀学术殿堂——刘默芳教授报告会，现将有关事项通知如下：

1.报告会简介

报告人：刘默芳教授

时间：2019年5月11日（星期六）上午9:10

地点：永利集团国际会议中心第五会议室

报告题目：HIWI acts as a novel co-ctivator of APC/C E3 ligase to promote pancreatic cancer metastasis

内容简介：实验室的主要兴趣在于了解非编码RNA的功能和作用机制，主要开展了miRNA在癌症发生中的功能机制、piRNA在哺乳动物精子发生中的功能机制等两方面的研究。

一、miRNA在癌症发生中的功能和机制

miRNA是一类大小在22个核苷酸左右的小分子非编码RNA，主要通过碱基互补配对抑制靶mRNA的翻译或诱导其降解，在转录后水平负调控基因表达。miRNA家族包含大批癌性基因或抑癌基因，它们的异常表达可以作为肿瘤临床诊断、分类、分级甚至预后与治疗的指标。慢性炎症和感染是肿瘤发生的一个关键诱因。我们致力于研究miRNA在炎症相关肿瘤发生中的功能与作用机制，先后发现：（1）miR-155通过抑制socs1发挥致癌作用并成为炎症-肿瘤发生之间的桥梁（Cancer Res 2010）；（2）miR-155通过激活STAT3和抑制miR-143，在转录和转录后双重水平调控己糖激酶2（Hk2）并作用为炎症-肿瘤细胞能量代谢（或Warburg效应）之间的重要介质分子，揭示了miR-155在炎症相关肿瘤发生中的重要作用（EMBO J 2012）；（3）癌细胞中的miR-155响应炎症信号，不仅调控多种癌相关编码基因的表达，还通过靶向抑制2个miRNA基因的关键转录因子、调控一系列癌相关miRNA，协奏了癌细胞中的miRNA表达谱（Cell Res 2014）；（4）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清中剧烈升高的促炎性细胞因子IL-1b，通过抑制miR-101表达、解除miR-101对致癌性RNA结合蛋白Lin28B的靶向性抑制，在NSCLC细胞中发挥促癌作用，为促癌性炎症致肺癌发生提供了新的分子机制（Cancer Res 2014）；（5）缺氧剧烈增加HuR和Pri-miR-199a的结合，抑制了miR-199a的加工成熟，而miR-199a通过靶向己糖激酶2（Hk2）和丙酮酸激酶2（Pkm2）这两个癌细胞关键糖酵解基因，抑制肝癌细胞的糖代谢，揭示了缺氧促进癌细胞糖酵解的新机制，并为靶向肝癌肿瘤糖酵解和肿瘤生长提供了新的潜在药靶分子（EMBO J 2015）；（6）miR-155在转录和转录后双重水平抑制乳腺癌重要癌基因ErbB2表达，并抑制ErbB2诱导的乳腺上皮细胞恶性转化（Oncogene 2016）；（7）KRAS信号诱导的miR-489表达抑制对致癌性KRAS突变促进胰腺癌细胞转移至关重要（Cancer Res 2017）。我们的研究结果对了解炎症相关肿瘤的发生机制及肿瘤细胞代谢调控具有重要意义。此外，我们还发现抗恶性间皮瘤罕见病药物(orphan drug)—Onconase通过靶向miRNA前体抑制miRNA表达，揭示了一种Onconase抗肿瘤活性的新机制（Cell Res 2012）。

二、piRNA在哺乳动物精子发生中的功能和机制

生殖系细胞担负着遗传信息的世代传递，其基因组的完整性对个体和物种维持都至关重要。真核生物基因组中存在着大量外来入侵的转座子、逆转座子等移动性遗传元件，如转座元件和它们的化石序列就分别占了人和小鼠基因组的46%和39%，这些自私型遗传元件是引发基因组DNA突变、导致基因组不稳定的主要因素。piRNA (PIWI-interacting RNA)是继miRNA之后、于2006年7月发现的一类动物生殖细胞特异性小分子非编码RNA，其大小在26-32核苷酸之间。目前认为，piRNA途径可能是动物生殖细胞进化获得的一个独特的对抗外来入侵遗传元件、维持自身基因组稳定和完整的作用通路，推测piRNA可能在表观遗传水平和转录后水平沉默转座子、逆转座子等DNA移动元件，但目前对piRNA的功能机制还了解不多。生殖细胞特异性表达的PIWI家族蛋白是piRNA作用途径的中心，为piRNA生物生成及功能所必需。小鼠PIWI家族包括MILI、MIWI和MIWI2三个成员，特异性地在睾丸中表达，对小鼠精子发生至关重要。我们实验室主要以小鼠PIWI及其相关piRNA为主要研究对象核心，近期研究发现：（1）小鼠piRNA在精子形成后期触发其结合蛋白PIWI（MIWI）经APC/C-泛素化降解的新途径和piRNA诱导PIWI降解的新功能，揭示piRNA与MIWI蛋白以协同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作为“配体”调控其结合蛋白泛素化修饰的新机制，并提供了一种新型的蛋白泛素化降解调控模式（Dev Cell 2013）；（2）小鼠粗线期piRNA与其结合蛋白MIWI和脱腺苷酶CAF1组成pi-RISC复合物，指导精子细胞中mRNA大规模地脱腺苷酸化及降解，提供了精子发生后期父本mRNA清除的一种重要分子机制，并揭示了piRNA在哺乳动物精子发育中的新功能（Cell Res 2014）；（3）小鼠piRNA可直接介导部分睾丸mRNA的切割，而此切割作用依赖于MIWI蛋白的slicer及piRNA结合活性，而一些piRNA靶基因的适时降解对于精子形成至关重要，揭示了piRNA可在小鼠睾丸组织中发挥siRNA类似的功能，而且该功能为雄性生殖细胞发育成熟所必需（Cell Res 2015）；（4）在无精症患者中发现了一类拮抗人PIWI（HIWI）蛋白泛素化修饰和降解的突变，并通过小鼠模型证明此类突变足以导致雄性不育，进一步揭示此类突变使得PIWI蛋白在后期精子细胞中异常稳定，进而致使与其相互作用的组蛋白泛素连接酶RNF8被扣留胞质、不能入核泛素化修饰组蛋白，从而阻碍了精子变形过程中的组蛋白-鱼精蛋白交换及精子形成（Cell, 2017）。

2.欢迎各学院师生前来听报告。报告会期间请关闭手机或将手机调至静音模式。

党委员工工作部

yl8cc永利

2019年4月29日

报告人简介

刘默芳，博士，现任中科院上海生化细胞所PI、研究员，博士生导师。主要从事非编码RNA在男性不育与肿瘤发生等的功能机制研究，发表论文60多篇，其中以通讯/共通讯作者在Cell及子刊等发表论文20多篇，多次受邀重要国际学术会议大会报告。以首席科学家承担科技部重点研发计划重点专项项目、上海市科委重大基础研究项目各1项，以项目或课题负责人承担科技部、基金委、中科院及上海市科委科研项目2 0多项；入选国家杰出青年科学基金、上海市优秀学术带头人、国家百千万人才工程、科技部重点领域创新团队、万人计划科技创新领军人才等，获中科院优秀研究生指导教师、上海市巾帼创新奖、中国生命科学十大进展、谈家桢生命科学创新奖等荣誉，担任JBC、Biol Reproduc等期刊编委，中国生化与分子生物学会常务理事，中国RNA专业委员会副主任。